Ung thư là nguyên nhân tử vong của hàng triệu người mỗi năm và là một trong những thách thức lớn nhất đến sức khỏe nhân loại.
Hai nhà khoa học đoạt giải Nobel năm nay đã thiết lập một nguyên tắc hoàn toàn mới cho điều trị ung thư bằng cách kích thích khả năng vốn có của hệ thống miễn dịch trong cơ thể để tấn công các tế bào ung thư.
James P. Allison đã nghiên cứu một loại protein có chức năng như một cái ”phanh” trên hệ miễn dịch. Ông nhận ra tiềm năng của các chất kìm hãm và do đó giải phóng các tế bào miễn dịch để tấn công các khối u. Sau đó, ông đã phát triển khái niệm này thành một phương pháp mới để điều trị cho bệnh nhân.
Song song, Tasuku Honjo đã phát hiện ra một protein trên các tế bào miễn dịch và sau đó đã khám phá rõ ràng chức năng của nó. Protein này cũng hoạt động như một chất kìm hãm, nhưng với một cơ chế hoạt động khác. Liệu pháp dựa trên khám phá của ông đã chứng tỏ là có hiệu quả nổi bật trong cuộc chiến chống ung thư.
Allison và Honjo cho thấy cách thức của những chiến lược kìm hãm hệ thống miễn dịch khác nhau để có thể được sử dụng trong điều trị ung thư. Những khám phá quan trọng này đã tạo nên một bước ngoặt mới trong cuộc chiến chống ung thư.
Liệu hệ thống miễn dịch của chúng ta có thể tham gia điều trị ung thư không?
Ung thư bao gồm nhiều bệnh khác nhau, được đặc trưng bởi sự gia tăng không kiểm soát của các tế bào bất thường , có khả năng lây lan đến các cơ quan và mô khỏe mạnh.
Một số phương pháp điều trị ung thư hiện nay bao gồm: phẫu thuật, xạ trị và các chiến lược khác. Một trong số đó đã được trao giải Nobel như: phương pháp điều trị hormone cho ung thư tuyến tiền liệt (Huggins, 1966), hóa trị (Elion và Hitchins, 1988), và cấy ghép tủy xương cho bệnh bạch cầu (Thomas 1990). Tuy nhiên, ung thư vẫn còn vô cùng khó khăn để điều trị và các chiến lược điều trị mới lạ là rất cần thiết.
Vào cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, khái niệm về việc kích hoạt hệ miễn dịch được đưa ra như là một chiến lược tấn công các tế bào khối u. Các thử nghiệm lây nhiễm vi khuẩn cho bệnh nhân nhằm kích hoạt hệ thống miễn dịch, tuy nhiên chỉ có tác dụng khiêm tốn. Một biến thể của chiến lược này ngày nay được sử dụng trong điều trị ung thư bàng quang.
Nhiều nhà khoa học tham gia tích cực vào nghiên cứu và phát hiện ra các cơ chế cơ bản trong điều hòa miễn dịch và cũng cho thấy cách hệ thống miễn dịch nhận ra tế bào ung thư. Mặc dù các tiến bộ khoa học vượt bậc, nhưng nỗ lực phát triển các chiến lược mới có thể chống lại ung thư còn rất khó khăn.
Tăng tốc và kìm hãm trong hệ miễn dịch của chúng ta
Tính chất cơ bản của hệ miễn dịch là khả năng phân biệt "tự thân" từ "không tự thân" nên khi vi khuẩn, virus và các tác nhân nguy hiểm khác xâm nhập có thể bị tấn công và loại bỏ. Tế bào T, một loại bạch cầu, đóng vai trò quan trọng trong việc phòng thủ này. Các tế bào T đã được chứng minh là có các thụ thể liên kết với các cấu trúc lạ với cơ thể và tương tác này sẽ kích hoạt hệ miễn dịch để tham gia phòng thủ. Tuy nhiên, để kích hoạt đáp ứng miễn dịch toàn diện cần có các protein bổ sung đóng vai trò là chất tăng tốc tế bào T (xem hình).
Nhiều nhà khoa học đã đóng góp vào nghiên cứu cơ bản quan trọng này và xác định các protein khác có chức năng như hệ thống kìm hãm trên các tế bào T, ức chế hoạt hóa miễn dịch. Sự cân bằng phức tạp giữa các tác nhân tăng tốc và kìm hãm là điều cần thiết để kiểm soát chặt chẽ.
Một nguyên tắc mới cho liệu pháp miễn dịch
Trong những năm 1990, trong phòng thí nghiệm tại Đại học California, Berkeley, James P. Allison đã nghiên cứu protein tế bào T CTLA-4. Ông là một trong những nhà khoa học đã cho thấy rằng CTLA-4 hoạt động như một tác nhân kìm hãm trên các tế bào T. Các nhóm nghiên cứu khác đã khai thác cơ chế này như một mục tiêu trong điều trị bệnh tự miễn.
Tuy nhiên, Allison đã có một ý tưởng hoàn toàn khác. Ông đã phát triển một kháng thể có thể liên kết với CTLA-4 và ngăn cản chức năng của nó (xem hình). Ông đã tìm hiểu xem liệu khóa CTLA-4 lại có thể giải phóng các chất kìm hãm tế bào T và giải phóng hệ miễn dịch để tấn công các tế bào ung thư hay không. Allison và cộng sự đã thực hiện thí nghiệm đầu tiên vào cuối năm 1994, và trong sự phấn khích, họ đã lập tức lặp lại thí nghiệm trong kì nghỉ Giáng sinh. Kết quả thật ngoạn mục, những con chuột bị ung thư đã được chữa khỏi nhờ điều trị bằng các kháng thể ức chế chất kìm hãm và mở khóa hoạt động tế bào T chống ung thư.
Dù ít quan tâm đến ngành công nghiệp dược phẩm, Allison tiếp tục nỗ lực mạnh mẽ để phát triển chiến lược thành một liệu pháp cho con người. Kết quả hứa hẹn sớm xuất hiện và trong năm 2010, một nghiên cứu lâm sàng quan trọng cho thấy tác dụng nổi bật ở bệnh nhân u da ác tính tiến triển. Ở một số bệnh nhân, dấu hiệu ung thư còn lại biến mất. Kết quả đáng chú ý như vậy chưa bao giờ được thấy trước đây trong nhóm bệnh nhân này.
![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAAAAACH5BAEKAAEALAAAAAABAAEAAAICTAEAOw)
Phía trên bên trái: Kích hoạt các tế bào T khi thụ thể tế bào T gắn với cấu trúc trên các tế bào miễn dịch khác được công nhận là "không tự thân". Một protein hoạt động như một máy gia tốc tế bào T cũng cần thiết cho hoạt hóa tế bào T. CTLA- 4 hoạt động như một “phanh” trên các tế bào T ức chế chức năng của máy gia tốc.
Phía dưới bên trái: Kháng thể (xanh) chống lại CTLA-4 chặn chức năng của phanh dẫn đến hoạt hóa tế bào T và tấn công vào tế bào ung thư.
Phía trên bên phải: PD-1 là một phanh tế bào T khác ức chế hoạt hóa tế bào T.
Phía dưới bên phải: Kháng thể chống lại PD-1 ức chế chức năng của phanh dẫn đến hoạt hóa tế bào T và tấn công hiệu quả cao đối với tế bào ung thư.
Khám phá PD-1 và tầm quan trọng đối với điều trị ung thư
Năm 1992, một vài năm trước phát hiện của Allison, Tasuku Honjo phát hiện ra PD-1, một protein khác biểu hiện trên bề mặt tế bào T. Quyết tâm làm sáng tỏ vai trò của protein này, ông đã khám phá chức năng của nó trong một loạt các thí nghiệm được thực hiện trong nhiều năm trong phòng thí nghiệm của mình tại Đại học Kyoto. Kết quả cho thấy rằng PD-1, tương tự như CTLA-4, hoạt động như một phanh tế bào T, nhưng bằng một cơ chế khác nhau (xem hình). Trong các thí nghiệm trên động vật, khóa PD-1 cũng được chứng minh là một chiến lược đầy hứa hẹn trong cuộc chiến chống ung thư. Điều này đã mở đường cho việc sử dụng PD-1 trong điều trị bệnh nhân. Bằng các phát triển lâm sàng sau đó và vào năm 2012 một nghiên cứu quan trọng đã chứng minh hiệu quả rõ ràng trong điều trị bệnh nhân với các loại ung thư khác nhau với kết quả thật ấn tượng.
Liệu pháp điểm kiểm tra miễn dịch cho bệnh ung thư hiện nay và trong tương lai
Sau nghiên cứu ban đầu cho thấy ảnh hưởng của việc khóa CTLA-4 và PD-1, các phát triển lâm sàng đã được triển khai rất ấn tượng. Bây giờ chúng ta biết rằng "Liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch", về cơ bản đã thay đổi kết quả cho một số nhóm bệnh nhân bị ung thư tiến triển. Tương tự như các liệu pháp điều trị ung thư khác, các tác dụng phụ bất lợi có thể nghiêm trọng và thậm chí đe dọa tính mạng. Chúng bị gây ra bởi một phản ứng miễn dịch hoạt động quá mức dẫn đến các phản ứng tự miễn, nhưng thường có thể kiểm soát được. Nghiên cứu tiếp tục tập trung vào việc làm sáng tỏ các cơ chế hoạt động với mục tiêu cải thiện liệu pháp và giảm tác dụng phụ.
Trong hai chiến lược điều trị, liệu pháp điểm kiểm soát chống lại PD-1 đã chứng minh hiệu quả và kết quả dương tính đang được quan sát trong một số loại ung thư, bao gồm ung thư phổi, ung thư thận, u lympho và u ác tính. Các nghiên cứu lâm sàng mới chỉ ra rằng liệu pháp phối hợp, nhắm mục tiêu cả CTLA-4 và PD-1, thậm chí còn có hiệu quả hơn, như đã chứng minh ở bệnh nhân u ác tính. Vì vậy, Allison và Honjo đã truyền cảm hứng cho những nỗ lực để kết hợp các chiến lược khác nhau để giải phóng hệ thống miễn dịch với mục đích loại bỏ các tế bào khối u hiệu quả hơn. Một số lượng lớn các thử nghiệm cho liệu pháp điểm kiểm soát hiện đang được tiến hành đối với hầu hết các loại ung thư và các protein kiểm soát mới đang được thử nghiệm làm mục tiêu.
Trong hơn 100 năm các nhà khoa học đã cố gắng đưa hệ thống miễn dịch vào trong cuộc chiến chống ung thư. Cho đến khi khám phá đầu tiên của hai nhà khoa học đoạt giải, thì những bước tiến trong phát triển lâm sàng là còn khiêm tốn. Liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch đã cách mạng hóa việc điều trị ung thư và thay đổi nhìn nhận của chúng ta về cách quản lý các tế bào ung thư.
James P. Allison sinh năm 1948 tại Alice, Texas, Hoa Kỳ. Ông nhận bằng tiến sĩ năm 1973 tại Đại học Texas, Austin.
Từ năm 1974-1977, ông là một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại Bệnh viện và Viện nghiên cứu Scripps, La Jolla, California. Từ 1977-1984, ông là giảng viên tại Trung tâm Ung thư Hệ thống Đại học Texas, Smithville, Texas; từ 1985-2004 tại Đại học California, Berkeley và từ 2004-2012 tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan-Kettering, New York. Từ 1997-2012, ông là điều tra viên tại Viện Y khoa Howard Hughes. Từ năm 2012, ông là Giáo sư tại Trung tâm Ung thư MD Anderson thuộc Đại học Texas, Houston, Texas và được liên kết với Viện Ung thư miễn dịch Parker.
Tasuku Honjo sinh năm 1942 tại Kyoto, Nhật Bản. Năm 1966, ông trở thành một MD, và 1971-1974 ông là một nghiên cứu viên tại Hoa Kỳ tại Carnegie Viện Washington, Baltimore và tại Viện Y tế quốc gia, Bethesda, Maryland. Ông nhận bằng tiến sĩ năm 1975 tại Đại học Kyoto. Từ năm 1974-1979, ông là giảng viên tại Đại học Tokyo và từ 1979-1984 tại Đại học Osaka. Từ năm 1984, ông là giáo sư tại Đại học Kyoto. Ông là Trưởng khoa từ 1996-2000 và từ 2002-2004 tại Đại học Kyoto.
Manam sẽ cập nhật những thông tin khoa học mới nhất trong việc triển khai liệu pháp miễn dịch điều trị cho bệnh nhân ung thư.